Un pequeño ensayo clínico demostró que la terapia génica puede corregir de manera segura los sistemas inmunológicos de los recién nacidos diagnosticados con un trastorno hereditario raro y potencialmente mortal en el que las células inmunitarias que combaten infecciones no se desarrollan o funcionan normalmente. Ocho bebés con el trastorno, llamado inmunodeficiencia combinada grave ligada a X (X-SCID), recibieron una terapia génica experimental desarrollada conjuntamente por científicos de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos (NIH). Con ello, experimentaron mejoras sustanciales en la función del sistema inmunológico y crecieron normalmente hasta dos años después del tratamiento. El nuevo enfoque parece más seguro y más efectivo que las estrategias de terapia génica probadas previamente para X-SCID.

Estos resultados provisionales del ensayo clínico, apoyados en parte por los NIH, se publicaron recientemente en la revista The New England Journal of Medicine.

Los bebés con X-SCID, enfermedad causada ​​por mutaciones en el gen IL2RG, son altamente susceptibles a infecciones graves. Si no se trata, la enfermedad es fatal, generalmente dentro del primer o segundo año de vida. Los bebés con X-SCID suelen ser tratados con trasplantes de células madre formadoras de sangre, idealmente de un hermano genéticamente compatible. Sin embargo, menos del 20 por ciento de los bebés con la enfermedad cuentan con tal donante.

Aquellos que no tienen un hermano compatible suelen recibir trasplantes de un padre u otro donante, que pueden salvarles la vida, pero a menudo solo restauran parcialmente la inmunidad. Estos pacientes requieren tratamiento de por vida y pueden continuar experimentando problemas médicos complejos, incluyendo infecciones crónicas.

«Un diagnóstico de inmunodeficiencia combinada severa ligada a X puede ser traumático para las familias«, dijo Anthony S. Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH (NIAID). «Estos nuevos y emocionantes resultados sugieren que la terapia génica podría ser una opción de tratamiento eficaz para los bebés con esta afección extremadamente grave, especialmente para aquellos que carecen de un donante óptimo para el trasplante de células madre. Este avance les ofrece la esperanza de desarrollar un sistema inmunológico completamente funcional y la oportunidad de vivir una vida plena y saludable«.

Para restaurar la función inmunológica de las personas con X-SCID, los científicos del NIAID y del Hospital de Investigación para Niños St. Jude en Memphis, Tennessee, desarrollaron una terapia génica experimental que consistió en insertar una copia normal del gen IL2RG en las células madre formadoras de sangre del paciente. El ensayo de Fase 1/2 que incluyó a ocho bebés de 2 a 14 meses de edad que fueron diagnosticados recientemente con X-SCID y carecían de un hermano donante genéticamente compatible. El estudio se realizó en St. Jude y en el Hospital de Niños Benioff de la Universidad de California en San Francisco. Alentar los primeros resultados de un estudio separado dirigido por el NIAID en el Centro Clínico de los NIH reportó el diseño del estudio en bebés. El trabajo del NIH está evaluando la terapia génica en niños mayores y adultos jóvenes con X-SCID que previamente habían recibido trasplantes de células madre.

El enfoque de la terapia génica consistió en primero obtener cé lulas madre formadoras de sangre de la médula ósea de un paciente. Luego, un lentivirus diseñado, que no puede causar enfermedad, se usa como portador o «vector» para entregar el gen IL2RG normal a las células. Finalmente, las células madre se infunden de nuevo en el paciente, que ha recibido una dosis baja de busulfán, un medicamento de quimioterapia, para ayudar a las células madre corregidas genéticamente a establecerse en la médula ósea y comenzar a producir nuevas células sanguíneas.

Los números normales de múltiples tipos de células inmunitarias, incluidas las células T, las células B y las células asesinas naturales (NK), se desarrollaron dentro de tres a cuatro meses después de la terapia génica en siete de los ocho bebés. Mientras que el octavo participante inicialmente tenía un número bajo de células T, los números aumentaron considerablemente después de una segunda infusión de células madre modificadas genéticamente. Las infecciones virales y bacterianas que los participantes tenían antes del tratamiento se resolvieron después.

La terapia génica experimental fue segura en general, según los investigadores, aunque algunos participantes experimentaron los efectos secundarios esperados, como un bajo recuento de plaquetas después de la quimioterapia.

«El amplio alcance de la función inmunológica que nuestro enfoque de terapia génica ha restaurado a los bebés con X-SCID, así como a los niños mayores y adultos jóvenes en nuestro estudio en el NIH, no tiene precedentes«, destacó Harry Malech, jefe de la Sección de Inmunoterapia Genética en el Laboratorio de Inmunología Clínica y Microbiología del NIAID y codirector del desarrollo del enfoque de terapia génica lentiviral junto con el doctor Brian Sorrentino de St. Jude, quien falleció a finales del 2018. «Estos resultados alentadores no hubieran sido posibles sin los esfuerzos de mi buen amigo y colaborador, Brian Sorrentino, quien jugó un papel decisivo en el desarrollo de este tratamiento y en llevarlo a los ensayos clínicos«, aseguró Malech.

En comparación con las estrategias de terapia génica probadas previamente para X-SCID, que utilizaron otros vectores y regímenes de quimioterapia, el enfoque actual parece más seguro y más efectivo. En estos estudios anteriores, la terapia génica restauró la función de las células T, pero no restauró completamente la función de otras células inmunes clave, incluidas las células B y las células NK. En el estudio actual, los participantes no solo desarrollaron células NK y células B, sino que cuatro bebés pudieron interrumpir el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas: infusiones de anticuerpos para estimular la inmunidad. Tres de los cuatro desarrollaron respuestas de anticuerpos a las vacunas infantiles, una indicación de la función robusta de las células B.

Además, algunos participantes en ciertos estudios tempranos de terapia génica desarrollaron posteriormente leucemia, que los científicos sospechan se debe a que el vector activa los genes que controlan el crecimiento celular. El vector lentiviral utilizado en el estudio publicado hoy está diseñado para evitar este resultado.

Los investigadores continúan monitoreando a los bebés que recibieron la terapia génica lentiviral para evaluar la durabilidad de la reconstitución inmune y evaluar los posibles efectos secundarios a largo plazo del tratamiento. También están inscribiendo bebés adicionales en el estudio. El ensayo complementario del NIH que evalúa la terapia génica en niños mayores y adultos jóvenes también continúa inscribiendo a más participantes.

 

Vía: Science Daily