La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad devastadora e incurable del sistema nervioso que afecta tanto a las células nerviosas del cerebro como a la médula espinal, la cual ocasiona pérdida del control muscular e incluso la muerte a los pocos años del diagnóstico. En la ELA, al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, los agregados específicos de proteínas han sido considerados durante mucho tiempo como los signos característicos de la patología, pero no está claro si representan la causa real de la enfermedad. De hecho, aliviar la agregación es una estrategia terapéutica que falla constantemente si se trata de tratar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Para comprender mejor esta cuestión, científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en España, aplicaron un enfoque novedoso llamado mutagénesis profunda, con la que obtuvieron resultados inesperados.

Al estudiar todas las posibles mutaciones en una proteína, tenemos una forma mucho más confiable de comprender la toxicidad y estamos entusiasmados de analizar a muchas más proteínas implicadas en las enfermedades neurodegenerativas“, comentó Benedetta Bolognesi, investigadora del IBEC, CRG y primera autora del estudio.

Los investigadores se centraron en TDP-43, una proteína que forma agregados en las neuronas motoras de casi todos los pacientes con ELA. El equipo creó más de 50,000 mutantes de TDP-43 y rastrearon su toxicidad en células de levadura. Con ello, descubrieron que las formas mutantes que se agregaban en realidad eran menos tóxicas que otras versiones de la proteína que, en contraste, formaban especies líquidas inusuales en las células. “Esto es exactamente lo contrario de lo que esperábamos“, apuntó el profesor y autor principal Ben Lehner, y desafía muchos de los supuestos en este campo.

Todavía queda por determinar si la agregación de TDP-43 también brinda protección a las células y neuronas de los mamíferos, algo en lo que Bolognesi está trabajando, pero si este es el caso, significa que los científicos deberán cambiar por completo la manera en que se aborda terapéuticamente la ELA para lograr efectos significativos.

Los hallazgos se publicaron en la revista Nature Communications.

 

Vía: Centre for Genomic Regulation